NantilusConception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne
Les infections fongiques invasives (C. albicans, A. fumigatus) et les maladies parasitaires (L. mexicana) sont un problème majeur de santé publique. Une approche rationnelle a permis de préparer de nouveaux azolés. Un modèle QSAR-3D basé sur des 3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)indoles à activité antileish...
| Auteur principal : | |
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| Collectivités auteurs : | , , |
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Conception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne / Francis Giraud; sous la direction de Marc Le Borgne, Cédric Logé |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2007 |
| Description matérielle : | 1 vol. (369 p.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Pharmacie. Chimie thérapeutique : Nantes : 2007 |
| Disponibilité : | Publication autorisée par le jury |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduit comme:
Conception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne |
| Résumé : | Les infections fongiques invasives (C. albicans, A. fumigatus) et les maladies parasitaires (L. mexicana) sont un problème majeur de santé publique. Une approche rationnelle a permis de préparer de nouveaux azolés. Un modèle QSAR-3D basé sur des 3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)indoles à activité antileishmanienne préparés au laboratoire (0,3 < CI50 ( M) < 80) a permis d envisager 23 nouvelles molécules. Parmi celles-ci, 19 ont une CI50 de 2,3 à 6 M. En parallèle, la préparation d inhibiteurs possédant un motif 2-phényl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol greffé sur la position N-1 de l indole a permis d isoler un chef de file (CI80 = 7 nM, C. albicans). Cette série a été étendue par des substitutions en C-3. Un modèle de la cible a alors été construit par homologie afin d envisager la fixation du pharmacophore en position C-5 pour mieux cibler les acides aminés du site actif. Quatre nouvelles familles d azolés (pyridines, benzylamines, pipéridines et indoles) ont été préparées et testées. Invasive fungal infections (C. albicans, A. fumigatus) and protozoan diseases (L. mexicana) are considered as a major health problem. New azole compounds have been designed using computational methods. A 3D-QSAR model based on a former series of 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)indoles active against Leishmania parasites (0.3 < IC80 ( M) < 80) led us to design 23 original derivatives. 19 of them have an IC50 between 2.3 and 6 M. In parallel, preparation of inhibitors with a 2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol side chain on the N-1 indole nucleus led to a lead compound (IC80 = 7 nM, C. albicans). This series was extended with the introduction of various substituents on position C-3. A homology model of the target was built from M. tuberculosis-CYP51 which helped us to introduce pharmacophore to position C-5 to make specific interactions with amino acids of the active site. Four original azoles families (pyridines, benzylamines, piperidines and indoles) have been prepared and tested. |
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| Variantes de titre : | Design, synthesis and biological evaluation of aza-heterocyclic derivatives with potential antifungal and/or antileishmanial activities |
| Bibliographie : | Bibliogr. 354-371 p. [206 réf.] |