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Optimisation des méthodes de sélection et de stimulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de mélanome
Le mélanome au stade métastatique est un cancer très agressif pour lequel aucun traitement conventionnel n'est efficace. L'existence de régressions spontanées corrélées à la présence de lymphocytes T spécifiques de tumeur a été décrite. L immunothérapie passive représente donc une stratégi...
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Optimisation des méthodes de sélection et de stimulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de mélanome / Régis Bouquié; sous la direction de François Lang |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2009 |
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Accès Nantes Université
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| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Pharmacie. Biologie, Médecine, Santé. Immunologie : Nantes : 2009 |
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Optimisation des méthodes de sélection et de stimulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de mélanome |
| Résumé : | Le mélanome au stade métastatique est un cancer très agressif pour lequel aucun traitement conventionnel n'est efficace. L'existence de régressions spontanées corrélées à la présence de lymphocytes T spécifiques de tumeur a été décrite. L immunothérapie passive représente donc une stratégie thérapeutique de choix. Dans la première partie de ce document, nous décrivons une technique de tri immunomagnétique de lymphocytes T CD8 spécifiques d antigène de mélanome à base de multimères HLA, dont tous les composants peuvent être obtenus en grade clinique. Ce nouveau réactif permet d obtenir rapidement des populations pures et fonctionnelles après une seule stimulation peptide de PBMC. De plus, ce nouveau multimère n induit que très peu d apoptose et d activation après sa liaison aux lymphocytes T spécifiques. Ces nouveaux multimères devraient faciliter le développement des protocoles d immunothérapie adoptive chez les patients atteints de cancer. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l'effet de deux molécules de co-stimulation (CD28 et 4-1BB ligand) sur des lymphocytes T spécifiques de Melan-A. Elles sont indispensables à une stimulation correcte des lymphocytes T et jouent un rôle essentiel dans la génération et la persistance des lymphocytes T CD8 mémoires. Nous montrons que le CD28 est le plus efficace pour l expansion des cellules spécifiques CD28+ chez les donneurs sains et chez les patients atteints de mélanome. En revanche, l'effet co-stimulant du 4-1BBL, qui concerne principalement les cellules spécifiques CD28-, est plus manifeste chez les patients que chez les donneurs sains. Metastatic melanoma is a very aggressive cancer, and unfortunately, conventional treatments are inefficient. The existence of spontaneous regressions due to the presence of cytotoxic T lymphocytes has been described. Thus, adoptive immunotherapy could be an interesting therapeutic strategy. In the first part of this document, we describe a new immunomagnetic reagent to sort melanoma specific CD8 T lymphocytes, based on multimeric MHC/peptide complexes. All the components of this new multimer can be obtained in clinical grade. This new reagent can quickly sort pure and functional specific T cells after a single peptide stimulation of melanoma patients PBMCs. In addition, this new multimer induces very little apoptosis or activation after binding specific T lymphocytes. Therefore, it should facilitate the development of adoptive cell therapy protocols in cancer patients. In a second part, we studied the effects of two co-stimulation molecules (CD28 and 4-1BBL) on Melan-A specific CD8 T cells. These ligands are crucial for efficient stimulation and play a key role in the generation and maintenance of CD8 memory T cells. We show that CD28 is more efficient to expand CD28+ specific T cells, both from healthy donors and melanoma patients. The co-stimulatory effect of 4-1BBL, which concerns mainly CD28- T cells, was more pronounced in specific T cells from melanoma patients than from heathy donors . |
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| Variantes de titre : | Improvement of melanoma specific cd8 t lymphocytes selection and stimulation procedures |
| Bibliographie : | Bibliogr. |