Conception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne

Les infections fongiques invasives (C. albicans, A. fumigatus) et les maladies parasitaires (L. mexicana) sont un problème majeur de santé publique. Une approche rationnelle a permis de préparer de nouveaux azolés. Un modèle QSAR-3D basé sur des 3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)indoles à activité antileish...

Description complète

Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Giraud Francis (Auteur), Le Borgne Marc (Directeur de thèse), Logé Cédric (Directeur de thèse)
Collectivités auteurs : Nantes Université Pôle Santé UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Nantes (Autre partenaire associé à la thèse), École doctorale chimie biologie Nantes ....-2008 (Ecole doctorale associée à la thèse), Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Conception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne / Francis Giraud; sous la direction de Marc Le Borgne, Cédric Logé
Publié : [S.l.] : [s.n.] , 2007
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note de thèse : Reproduction de : Thèse de doctorat : Pharmacie. Chimie thérapeutique : Nantes : 2007
Sujets :
Documents associés : Reproduction de: Conception rationnelle, synthèse et évaluation de dérivés hétérocycliques azotés à activités antifongique et/ou antileishmanienne
Description
Résumé : Les infections fongiques invasives (C. albicans, A. fumigatus) et les maladies parasitaires (L. mexicana) sont un problème majeur de santé publique. Une approche rationnelle a permis de préparer de nouveaux azolés. Un modèle QSAR-3D basé sur des 3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)indoles à activité antileishmanienne préparés au laboratoire (0,3 < CI50 ( M) < 80) a permis d envisager 23 nouvelles molécules. Parmi celles-ci, 19 ont une CI50 de 2,3 à 6 M. En parallèle, la préparation d inhibiteurs possédant un motif 2-phényl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol greffé sur la position N-1 de l indole a permis d isoler un chef de file (CI80 = 7 nM, C. albicans). Cette série a été étendue par des substitutions en C-3. Un modèle de la cible a alors été construit par homologie afin d envisager la fixation du pharmacophore en position C-5 pour mieux cibler les acides aminés du site actif. Quatre nouvelles familles d azolés (pyridines, benzylamines, pipéridines et indoles) ont été préparées et testées.
Invasive fungal infections (C. albicans, A. fumigatus) and protozoan diseases (L. mexicana) are considered as a major health problem. New azole compounds have been designed using computational methods. A 3D-QSAR model based on a former series of 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)indoles active against Leishmania parasites (0.3 < IC80 ( M) < 80) led us to design 23 original derivatives. 19 of them have an IC50 between 2.3 and 6 M. In parallel, preparation of inhibitors with a 2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol side chain on the N-1 indole nucleus led to a lead compound (IC80 = 7 nM, C. albicans). This series was extended with the introduction of various substituents on position C-3. A homology model of the target was built from M. tuberculosis-CYP51 which helped us to introduce pharmacophore to position C-5 to make specific interactions with amino acids of the active site. Four original azoles families (pyridines, benzylamines, piperidines and indoles) have been prepared and tested.
Variantes de titre : Design, synthesis and biological evaluation of aza-heterocyclic derivatives with potential antifungal and/or antileishmanial activities
Bibliographie : Bibliogr.