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Métabolites fongiques d'une nouvelle espèce de Penicillium marin : déréplication, isolement, caractérisation, hémisynthèse et évaluation pharmacologique sur ostéosarcomes
Dans une précédente étude, la purification par biosuivi d'un extrait de Penicillium ligerum, une nouvelle espèce fongique d'origine marine, avait mene à l'isolement de la ligérine. Ce mérosesquiterpène chloré analogue de la fumagilline présente in vitro une activité antiproliférative...
| Auteurs principaux : | , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Métabolites fongiques d'une nouvelle espèce de Penicillium marin : déréplication, isolement, caractérisation, hémisynthèse et évaluation pharmacologique sur ostéosarcomes / Elodie Blanchet; sous la direction de Yves-François Pouchus |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2014 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Pharmacie. Sciences de la vie et de la santé. Pharmacochimie des substances naturelles : Nantes : 2014 |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
Métabolites fongiques d'une nouvelle espèce de Penicillium marin |
| Résumé : | Dans une précédente étude, la purification par biosuivi d'un extrait de Penicillium ligerum, une nouvelle espèce fongique d'origine marine, avait mene à l'isolement de la ligérine. Ce mérosesquiterpène chloré analogue de la fumagilline présente in vitro une activité antiproliférative sélective sur différentes lignées cellulaires d'ostéosarcomes humains et murins et une activité antitumorale in vivo dans un modèle murin d'ostéosarcome. Dans ce contexte, le travail a porté sur la synthèse d'analogues de ligérine afin de trouver le meilleur candidat bioactif. Bien qu'aucun des analogues hémisynthétiques n'ait présenté une activité plus importante que la ligérine, les résultats ont permis une meilleure compréhension des relations structure-activité des composés de cette série chimique. L'évaluation pharmacologique de la ligérine a été poursuivie en comparaison avec le TNP-470, composé de référence et a montré la sélectivité supérieure de la ligérine sur lignées humaines avec une toxicité moindre. Parallèlement, afin de décrire la nouvelle espèce fongique productrice de ligérine, le phénotype, le génotype et le métabolome de quatre souches de P. ligerum ont été comparés. Différentes approches ont été sollicitées pour l'étude du métabolome: l'isolement et l'identification structurale de métabolites majoritaires et l'étude déréplicative par analyses LC-UV/DAD-HRMS/MS des empreintes métaboliques des quatre souches culti sur différents milieux. En utilisant, un modèle de fragmentation du noyau sesquiterpène, des analogues naturels de la ligérine ont aussi pu être recherchés permettant la mise en évidence de plusieurs nouveaux composés de cette série chimique. In a previous study, bioguided fractionation of an extract of a marine-derived strain belonging to the new species Penicillium ligerum, led to the isolation of ligerin. This chlorinated merosesquiterpene analog of fumagillin exhibited a specific antiproliferative activity against osteosarcoma cell lines and in vivo antitumor activity in a murine osteosarcoma model. In this context, the work first falls within a semisynthetic approach of ligerin analogs in order to develop the best anti-osteosarcoma candidate. Although none exhibits a higher activity than ligérine, the results allow a better understanding of the structure activity behaviour of compounds in this chemical series. Pharmacological investigation of ligerin was then performed in comparison to TNP-470, reference compound and underlined the better selectivity of ligerin against human cell lines with a low toxicity. At the same time, in order to describe the new species producer of ligerin, phenotype, genotype and metabolome of four strains belonging to P. ligerum were compared. Different approaches were used to study the metabolome: isolation and structural identification of some metabolites and LC-HRMS/MS investigation and dereplication of the metabolic fingerprints of the four strains. Using HRMS/MS modelization of the sesquiterpene core, natural analogs of ligerin were also searched, allowing the identification of several new compounds related to ligerin. |
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| Variantes de titre : | Metabolites of a new species of marine-derived Penicillium : dereplication, isolation, structural characterization, semisynthesis and pharmacological evaluation against osteosarcoma |
| Notes : | École doctorale 495 - Végétal, Environnement, Nutrition, Agroalimentaire, Mer (VENAM) |
| Configuration requise : | Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF |
| Bibliographie : | Bibliogr. [624 réf.] |