NantilusInduction de la tolérance allogénique par transfert de gène dans le foie
L'induction de la tolérance immune spécifique du donneur est une bonne alternative à la prise d'immuno-suppresseurs au long terme, classiquement utilisés pour limiter le rejet de greffe. Les molécules de Complexe Majeur d'Histocompatibilité du Donneur (CMH) sont les principales cibles...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Induction de la tolérance allogénique par transfert de gène dans le foie / Valentin Le Guen; sous la direction de Sophie Conchon |
| Publié : |
2016 |
| Description matérielle : | 1 vol. (142 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Biologie, médecine et santé. Immunologie : Nantes : 2016 |
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Induction de la tolérance allogénique par transfert de gène dans le foie |
| Résumé : | L'induction de la tolérance immune spécifique du donneur est une bonne alternative à la prise d'immuno-suppresseurs au long terme, classiquement utilisés pour limiter le rejet de greffe. Les molécules de Complexe Majeur d'Histocompatibilité du Donneur (CMH) sont les principales cibles de la réponse allogénique chez le receveur en transplantation. Le transfert de gène ciblant le foie à l'aide de vecteurs viraux induit la tolérance au produit du transgène. Pour déterminer si l'expression d'un alloantigène par les hépatocytes induit la tolérance et favorise l'acceptation de la greffe, des souris C57Bl/6 (H-2b) ont été traitées à l'aide d'un vecteur AAV (pour Adeno Associated Virus) permettant l'expression du CMH I H-2Kd par les hépatocytes. Les souris sont tolérantes à l'alloantigène et l'expriment à leur membrane à long terme, même après vaccination à l'aide d'un adénovirus. Après induction d'un diabète, des souris traitées avec l'AAV rejettent plus tardivement des greffes d'îlots pancréatiques de souris Balb/c (H-2d), et 40% d'entre elles sont tolérantes (survie >100 jours). L'expression de H-2Kd dans le foie induit l'expansion localement de LT CD8+ allospécifiques et suppresseurs. Leur transfert adoptif chez des souris naïves diabétiques améliore la survie de greffe allogéniques d'îlots pancréatiques. Nous avons démontré pour la première fois que l'expression à long terme d'une molécule de CMH I induit la génération d'un sous-type de LTreg CD8+ allospécifiques favorisant la tolérance à des allogreffes. Le transfert de gène dans le foie est une stratégie prometteuse pour l'induction de la tolérance spécifique du donneur in vivo. Induction of donor-specific immune tolerance is a good alternative to chronic life-long immunosuppression for the avoidance of allograft rejection. Donor major histocompatibility complex (MHC) molecules represent the main targets of the allogeneic immune response of transplant recipients. Liver-targeted gene transfer with viral vectors induces tolerance toward the encoded antigen. To determine whether alloantigen gene transfer to hepatocytes induces tolerance and promotes graft acceptance, C57Bl/6 (H-2b) mice were treated with adeno-associated viral (AAV) vector targeting the expression of the MHC I molecule H-2Kd to hepatocytes. AAV H-2Kd treated mice were tolerant to the alloantigen, as demonstrated by its long-term expression at the membrane of the hepatocytes, even after a highly immunogenic challenge with an adenoviral vector. In addition, after induction of diabetes, the AAV treated mice had significantly delayed rejection of fully allogeneic pancreatic islet grafts from Balb/c mice (H-2d), with more than 40% recipients tolerant (>100 days). AAV mediated expression of H-2Kd in the liver induced the local expansion of CD8+ T lymphocytes with allo-specific suppressive properties. The adoptive transfer of these liver-generated CD8+ Tregs into naive diabetic mice promoted the long-term survival of allogeneic pancreatic islet grafts. We demonstrate for the first time that AAV-mediated long-term expression of a single MHC I molecule in the liver induces the generation of a subset of allospecific CD8+ Treg cells, which promotes tolerance toward fully allogeneic graft. Liver gene transfer represents a promising strategy for in vivo induction of donor-specific tolerance. |
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| Variantes de titre : | Induction of allogeneic tolerance by liver gene transfer |
| Notes : | École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire Autre(s) contribution(s) : Nathalie Labarrière, Jean-Pierre Couty (Membre(s) du jury) ; Federico Mingozzi, Christian Leguern (Rapporteur(s)) Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 1064 (Nantes) |
| Bibliographie : | Bibliogr. f. 124-142 |