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Le virus oncolytique de la rougeole : sensibilité du mésothéliome pleural malin et activation du système immunitaire
Au cours de ma thèse, j'ai étudié la virothérapie antitumorale basée sur l'utilisation du virus atténué de la rougeole (MV) pour le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM). Il est décrit que le MV cible préférentiellement les cellules tumorales surexprimant son récepteur CD46 à leur...
| Auteurs principaux : | , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Le virus oncolytique de la rougeole : sensibilité du mésothéliome pleural malin et activation du système immunitaire / Carole Achard; sous la direction de Jean-François Fonteneau |
| Publié : |
[Lieu de publication inconnu] :
[éditeur inconnu]
, 2016 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Biologie, Médecine et Santé.Immunologie : Nantes : 2016 |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
Le virus oncolytique de la rougeole |
| Résumé : | Au cours de ma thèse, j'ai étudié la virothérapie antitumorale basée sur l'utilisation du virus atténué de la rougeole (MV) pour le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM). Il est décrit que le MV cible préférentiellement les cellules tumorales surexprimant son récepteur CD46 à leur surface. Suite à l'étude in vitro de 22 lignées de MPM, j'ai démontré que la sensibilité à l'infection par le MV ne dépend pas du niveau d'expression de CD46, mais de défauts de la réponse anti-virale interféron (IFN) de type I acquis pendant la tumorigenèse. Les cellules saines, capables de développer une réponse IFN de type I, ne sont pas sensibles. J'ai pu estimer que 70% des patients seraient donc potentiellement sensibles à cette thérapie. D'autre part, notre équipe a montré que le MV induit une mort immunogène des cellules tumorales, capable d'activer les cellules dendritiques (DCs) et leur capacité de présentation croisée d'antigènes de tumeur. J'ai poursuivi la caractérisation de l'effet du MV sur les DCs. J'ai montré que les DCs myéloïdes CD1c+ et les DCs plasmacytoïdes (pDCs) du sang expriment la protéine TRAIL à leur surface en réponse au MV, suite à la sécrétion d'IFN-a induite par la détection de l'ARN viral par les senseurs cytoplasmiques RLRs (RIG-I like receptors) dans les deux types de DCs, et par le TLR7 (Toll-like receptor 7) dans les pDCs seulement. Ces DCs exercent alors une activité cytotoxique envers des cellules sensibles à la lyse médiée par TRAIL. Mes résultats permettent de mieux comprendre l'activité oncolytique du MV, dont l'efficacité passe non seulement par l'infection et la lyse des cellules tumorales mais aussi par l'activation du système immunitaire. I worked on an antitumor virotherapy strategy based on the use of an attenuated strain of measles virus (MV) to treat malignant pleural mesothelioma (MPM). It is described that MV preferentially infects tumor cells which overexpress its major receptor CD46 on their surface. By studying in vitro 22 human MPM cell lines, I demonstrated that 70% of the MPM cell lines are sensitive to the infection and that the sensitivity to MV depends on defects of their antiviral type I interferon (IFN) response rather than on the overexpression of CD46. Healthy cells are not sensitive to MV since they develop a full type I IFN response. Thus, 70% of patients may be sensitive to this therapeutic approach. It is admitted that MV induces immunogenic death of tumor cells, which is able to activate dendritic cells (DCs) and their capacity to cross-present tumor antigens. I continued to characterize the effects of MV on DCs and I showed that blood myeloid CD1c+ DCs and plasmacytoid DCs (pDCs) express TRAIL on their surface in response to MV. This TRAIL expression depends on their IFN-a secretion which is induced by the detection of viral RNA by the cytosolic sensors RLRs (RIG-I like receptors) in both types of DCs, and by TLR7 (Toll-like receptor 7) activation in pDCs only. These DCs are then able to induce the lysis of TRAILsensitive cells. Altogether, my results lead to a better understanding of the oncolytic activity of MV, which relies not only on the infection and lysis of tumor cells but also on the activation of the immune system against tumors. |
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| Variantes de titre : | Oncolytic measles virus: sensitivity of human pleural mesothelioma and activation of the immune system |
| Notes : | École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 892 - 6299 CNRS (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Marc Grégoire (Membre(s) du jury) ; Nolwenn Jouvenet, Marc Dalod (Rapporteur(s)) |
| Configuration requise : | Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF |
| Bibliographie : | Bibliogr. 627 réf. |