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Dépendance des cellules cancéreuses à BCL-xL : ciblage thérapeutique du réseau d'interactions PUMA, BAX et BCL-xL effets oncogéniques non canoniques de l'interaction RAS / BCL-xL
La protéine BCL-xL fréquemment surexprimée dans les cancers est impliquée dans la résistance aux chimiothérapies. De nouvelles molécules ciblant cette protéine ont ainsi été développées. Le travail présenté dans le cadre de cette thèse montre que, malgré une spécificité de plus en plus grande de ces...
| Auteurs principaux : | , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Dépendance des cellules cancéreuses à BCL-xL : ciblage thérapeutique du réseau d'interactions PUMA, BAX et BCL-xL : effets oncogéniques non canoniques de l'interaction RAS / BCL-xL / Jessie Pécot; sous la direction de Philippe Juin, Fabien Gautier |
| Publié : |
Nantes :
Université de Nantes
, 2015 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Biologie cellulaire. Cancérologie : Nantes : 2015 |
| Conditions d'accès : | Version électronique de la thèse sous embargo jusqu'au 01-01-2018. |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
Dépendance des cellules cancéreuses à BCL-xL |
| Résumé : | La protéine BCL-xL fréquemment surexprimée dans les cancers est impliquée dans la résistance aux chimiothérapies. De nouvelles molécules ciblant cette protéine ont ainsi été développées. Le travail présenté dans le cadre de cette thèse montre que, malgré une spécificité de plus en plus grande de ces molécules, elles restent inefficaces à antagoniser certaines interactions impliquant BCL-xL. Ainsi un traitement au WEHI-539 (ciblant spécifiquement BCL-xL) ne sensibilise pas des cellules surexprimant BCL-xL à une mort dépendante de PUMA, une protéine interagissant avec BCL-xL qui joue un rôle essentiel dans le déclenchement de l'apoptose. Alors que les interactions BAX/BCL-xL répondent au WEHI-539, nos résultats montrent que les interactions PUMA/BCL-xL n'y sont sensibles qu'en dessous d'un certain seuil d'expression de BCL-xL, au-delà duquel la survie des cellules est maintenue par des complexes PUMA/BCL-xL résistants aux BH3-mimétiques. Ces données soulignent l'importance de la compréhension du rôle joué par ce réseau d'interactions impliquant les membres de la famille de BCL-2, en particulier BCL-xL, dans le contexte du développement tumoral. L'autre partie de ce travail est ainsi consacrée à l'étude des conséquences fonctionnelles de l'interaction entre BCL-xL et l'oncogène RAS qui demeurent largement inconnues bien que des travaux lui attribuent des effets oncogéniques. Pour ce faire, nous avons développé des approches de BRET et de pep-scan en vue de mieux caractériser cette interaction d'un point de vue structurel et fonctionnel. BCL-xL plays a role in chemoresistance that needs to be overcome. We show here that currently available BH3-mimetics do not efficiently derepress BCL-xL inhibition of BAX-mediated cell death induced by PUMA, a major pro-apoptotic effector of chemotherapy. Live cell measurements of protein-protein interactions reveal that BH3-mimetics readily inhibit BAX interactions with BCL-xL and the effects of BCL-xL on BAX oligomerization but that PUMA interactions with BCL-xL are highly resistant. Thus, PUMA only favors BAX oligomerization/activation and induction of cell death in response to BH3-mimetics when BCL-xL expression is limiting. Mutagenesis studies show that the robustness of PUMA/BCL-xL interactions is due to the avidity of the PUMA BH3 domain for mitochondrial BCL-xL. This has important consequences for the design of strategies combining PUMA-inducing genotoxics and BCL-xL inhibitors, and argues that mitochondrial membranes per se influence treatment outcome. BCL-xL does not only function as guardian of mitochondrial permeability. Non-canonical effects and functions of this protein have been described, as its interaction with the RAS oncogene. Some studies suggest the oncogenic effects of the BCL-xL/RAS interaction. However, its functional consequences remain unknown. So we have used BRET and pep-scan assays in order to structurally and functionally characterize this interaction. |
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| Variantes de titre : | BCL-xL dependence of cancer cells : targeting of the dynamic BCL-xL/PUMA/BAX network : oncogenic pathways regulated by the non-canonical RAS/BCL-xL interaction |
| Notes : | Description d'après la consultation, 2015-11-05 Titre provenant de l'écran-titre L'impression du document génère 206 p. École doctorale 502 : Biologie-Santé (Nantes-Angers) Partenaire(s) de recherche : Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE Partenaire(s) de recherche : INSERM UMR 892 (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Stephen Manon, Laurent Poulain (Rapporteur(s)) |
| Configuration requise : | Un logiciel capable de lire un fichier au format PDF |
| Bibliographie : | Bibliogr. [290 réf.] |