Modélisation et simulation de nouveaux inhibiteurs de Rad51 au sein d'une protéine de transport

Modélisation et simulation de nouveaux inhibiteurs de Rad51 au sein d'une protéine de transport

La protéine RAD51 est l un des acteurs majeurs des mécanismes de la résistance et de la reconstruction des cellules cancéreuses. La modulation de son activité ouvre une nouvelle voie dans la lutte contre le cancer. De nouveaux inhibiteurs potentiels de RAD51 ont été recensés, notamment, les dérives...

Description complète

Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Jaunet Titouan (Auteur), Jacquemin Denis (Directeur de thèse), Fleury Fabrice (Directeur de thèse), Laurent Adèle (Directeur de thèse), Vercauteren Daniel (Président du jury de soutenance), Dumont Elise (Rapporteur de la thèse), Ferré Nicolas (Rapporteur de la thèse)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences Le Mans (Ecole doctorale associée à la thèse), Université Bretagne Loire 2016-2019 (Autre partenaire associé à la thèse), Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation Nantes (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Modélisation et simulation de nouveaux inhibiteurs de Rad51 au sein d'une protéine de transport / Titouan Jaunet; sous la direction de Denis Jacquemin et de Fabrice Fleury et de Adèle Laurent
Publié : 2017
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note sur l'URL : Accès au texte intégral
Note de thèse : Thèse de doctorat : Chimie théorique : Nantes : 2017
Sujets :
Cancer > Prévention
Albumines
Dynamique moléculaire
Rad51 Recombinase > Dissertation universitaire
Docking
Stilbène Disulfonique
Thèses et écrits académiques
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230 |a Données textuelles 
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314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules et Matériaux (Le Mans) 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes) (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Daniel Vercauteren (Président du jury) ; Elise Dumont, Nicolas Ferré (Rapporteur(s)) 
328 0 |b Thèse de doctorat  |c Chimie théorique  |e Nantes  |d 2017 
330 |a La protéine RAD51 est l un des acteurs majeurs des mécanismes de la résistance et de la reconstruction des cellules cancéreuses. La modulation de son activité ouvre une nouvelle voie dans la lutte contre le cancer. De nouveaux inhibiteurs potentiels de RAD51 ont été recensés, notamment, les dérives du stilbène disulfonique (SD). Dans cette thèse, nous étudions ces inhibiteurs dans différents milieux (solvant et protéine). La première partie de cette thèse est dédiée à l étude des propriétés physico-chimiques en solution des dérivés SD. À l aide de spectres optiques expérimentaux et de simulations par calculs quantiques (DFT et TD-DFT), nous avons montré que les SD se présentent sous leur forme dianionique en condition physiologique et la prise en compte du couplage vibronique est cruciale pour simuler des bandes des spectres d absorption. La seconde partie se focalise sur la modélisation du complexe SD2- en interaction avec la protéine de transport albumine sérique humaine (ASH), qui joue un rôle prépondérant dans le transport de molécule au sein du corps humain. Elle apparaît être un excellent candidat pour acheminer des inhibiteurs SD2- vers les cellules cancéreuses. Sans donnée cristallographique du complexe ASH-SD2-, la modélisation moléculaire est le seul outil prédictif utilisable pour obtenir des données structurales, et nous avons associé ici des méthodes de docking moléculaire et de dynamique moléculaire. Cette méthodologie nous a permis (i) d identifier le(s) résidu(s) important(s), (ii) d'évaluer les énergies d'interaction par des calculs MM-GBSA et (iii) d'identifier les sites d accueil les plus adéquats pour les composés de type SD2-. 
330 |a In this PhD thesis, the SD behavior is studied in various environments (in solution and within protein). In the first part, the physico-chemical properties of SD molecules in solution are explored in a joint experimental and theoretical (DFT and TD-DFT) investigation. The latter demonstrates the dianionic nature of SD compounds in physiological conditions and indicates that accounting for vibronic coupling is crucial to reproduce the bandshape of the absorption spectra. The second part is focused on the modeling of SD2- complexes within a carrier protein, the human serum albumin (HSA), which is essential for the drug transport process through the human body. HSA appears to be an excellent candidate to carry SD2- compounds into cancer cells. Without any cristallographic structure of HSA-SD2- complex, molecular modelling is the only predictive tool to obtain structural data. We performed molecular docking and molecular dynamic methodology to (i) identify the key residues, (ii) investigate the complex energies by MM-GBSA calculations and (iii) determine the most potent binding sites to host SD2- derivatives. 
337 |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF 
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