Rôle de la voie de signalisation Hippo dans le développement des ostéosarcomes

Rôle de la voie de signalisation Hippo dans le développement des ostéosarcomes

L'ostéosarcome (OS) est la tumeur osseuse primitive maligne la plus fréquente chez les enfants et les adolescents dont le pronostic reste mauvais, surtout lorsque des métastases sont présentes au diagnostic. Des analyses transcriptomique de biopsies de patients atteint d OS révèlent la présence...

Description complète

Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Morice Sarah (Auteur), Verrecchia Franck (Directeur de thèse), Entz-Werlé Natacha (Directeur de thèse), Gomez-Brouchet Anne (Président du jury de soutenance), Bouvard Daniel (Rapporteur de la thèse), Redini Françoise (Membre du jury), Ory Benjamin (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Nantes (Ecole doctorale associée à la thèse), Université Bretagne Loire 2016-2019 (Autre partenaire associé à la thèse), Sarcomes Osseux et Remodelage des Tissus Calcifiés Nantes (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Rôle de la voie de signalisation Hippo dans le développement des ostéosarcomes / Sarah Morice; sous la direction de Franck Verrecchia et de Natacha Entz-Werlé
Publié : 2019
Accès en ligne : Accès Nantes Université
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Note de thèse : Thèse de doctorat : Biologie cellulaire : Nantes : 2019
Sujets :
Ostéosarcome
YAP
Smad3
TEAD
Thèses et écrits académiques
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314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Sarcomes Osseux et Remodelage des Tissus Calcifiés (Nantes) (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Anne Gomez-Brouchet (Président du jury) ; Françoise Redini, Benjamin Ory (Membre(s) du jury) ; Daniel Bouvard (Rapporteur(s)) 
328 0 |b Thèse de doctorat  |c Biologie cellulaire  |e Nantes  |d 2019 
330 |a L'ostéosarcome (OS) est la tumeur osseuse primitive maligne la plus fréquente chez les enfants et les adolescents dont le pronostic reste mauvais, surtout lorsque des métastases sont présentes au diagnostic. Des analyses transcriptomique de biopsies de patients atteint d OS révèlent la présence d une signature génique de la voie de signalisation Hippo dans l OS. Son principal effecteur, YAP, est connu pour son rôle oncogène dans un certain nombre de cancer. Afin d étudier son rôle dans le développement de l OS, nous avons développé une approche moléculaire en surexprimant une protéine YAP capable ou non d interagir avec son facteur de transcription TEAD. Des expériences in vitro et in vivo révèlent le rôle crucial de TEAD dans la prolifération cellulaire et la croissance tumorale médiée par YAP. De plus nous avons montré que la surexpression de YAP augmente la migration cellulaire in vitro et la dissémination métastatique in vivo, indépendamment de son interaction avec TEAD. Des analyses transcriptomique ont montré un enrichissement de gènes liés à la transition épithéliaux-mésenchymateuse, à la migration cellulaire et au TGF-b dans les cellules surexprimant YAP, quel que soit sa capacité à interagir avec TEAD. Des expériences de PLA et d immunoprécipitation montrent une interaction YAP/Smad3, le principal effecteur de la voie du TGF-b. A l aide d un inhibiteur spécifique du TGF-b, le SD-208, nous montrons le rôle essentiel de la signalisation TGF-b/Smads dans la dissémination métastatique médiée par YAP. Ces résultats ont défini le rôle spécifique de TEAD et Smad3 dans la progression tumorale de l OS, et identifié YAP comme un acteur central du développement de l OS. Ainsi, YAP pourrait être une cible thérapeutique prometteuse dans l OS. 
330 |a Osteosarcoma (OS) is the most common primary malignant bone tumour in children and adolescents for whom the prognosis remains poor, especially when metastases are present at diagnosis. Transcriptomic analyses of biopsies from OS patients reveal the presence of an Hippo signalling pathway gene signature in the OS. Its main effector, YAP, is known for its oncogenic role in a number of cancers. In order to study its role in the development of OS, we developed a molecular approach by overexpressing YAP that could or not interact with its transcription factor TEAD. In vitro and in vivo experiments revealed the crucial role of TEAD in cell proliferation and tumor growth mediated by YAP. In addition, we showed that overexpression of YAP increases cell migration in vitro and metastatic dissemination in vivo, regardless of its interaction with TEAD. Transcriptomic analysis showed a genes enrichment related to epithelial-mesenchymal transition, cell migration and TGF-b in cells overexpressing YAP, regardless of its ability to interact with TEAD. PLA and immunoprecipitation experiments showed YAP/Smad3 interaction, the main effector of the TGF-b pathway. Using a specific inhibitor of TGF-b, SD-208, we demonstrated the essential role of TGF- b/Smads signalling in YAP-mediated metastatic dissemination. These results defined the specific role of TEAD and Smad3 in the tumor progression of OS, and identified YAP as a central actor in the development of OS. Thus, YAP could be a promising therapeutic target in OS. 
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