Radiothérapie interne vectorisée alpha anti-PD-L1 dans le traitement du mélanome

Radiothérapie interne vectorisée alpha anti-PD-L1 dans le traitement du mélanome

Le mélanome est au premier rang dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Récemment les inhibiteurs de checkpoint immunitaires, en particulier les anticorps anti-PD-1, ont permis d améliorer la survie de certains patients. Cependant, une fraction significative est réfractaire à c...

Description complète

Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Fernandes Capitao Marisa (Auteur), Guilloux Yannick (Directeur de thèse), Scotet Emmanuel (Directeur de thèse), Gaschet Joëlle (Directeur de thèse), Bernaudin Myriam (Président du jury de soutenance), Arlicot Nicolas (Rapporteur de la thèse), Degoul Françoise (Rapporteur de la thèse), Tartare-Deckert Sophie (Membre du jury), Labarrière Nathalie (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Biologie-Santé Nantes (Ecole doctorale associée à la thèse), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Radiothérapie interne vectorisée alpha anti-PD-L1 dans le traitement du mélanome / Marisa Fernandes Capitao; sous la direction de Yannick Guilloux et de Emmanuel Scotet et de Joëlle Gaschet
Publié : 2020
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note sur l'URL : Accès au texte intégral
Note de thèse : Thèse de doctorat : Immunothérapie, oncologie nucléaire : Nantes : 2020
Sujets :
Radiothérapie interne
Rayons alpha
Anticorps anti-PD1
Bismuth > Composés
...
Thèses et écrits académiques
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314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Myriam Bernaudin (Président du jury) ; Sophie Tartare-Deckert, Nathalie Labarrière (Membre(s) du jury) ; Nicolas Arlicot, Françoise Degoul (Rapporteur(s)) 
328 0 |b Thèse de doctorat  |c Immunothérapie, oncologie nucléaire  |e Nantes  |d 2020 
330 |a Le mélanome est au premier rang dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Récemment les inhibiteurs de checkpoint immunitaires, en particulier les anticorps anti-PD-1, ont permis d améliorer la survie de certains patients. Cependant, une fraction significative est réfractaire à ces immunothérapies, ce qui justifie le développement de nouvelles approches thérapeutiques. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilise des vecteurs radiomarqués, dont des anticorps monoclonaux (AcM) qui ciblent des Ag exprimés par les cellules cancéreuses. La RIV permet de délivrer in situ des rayonnements ionisants pour éradiquer les cellules tumorales avec une toxicité limitée sur les tissus sains environnants. Nous avons développé une approche de RIV utilisant un AcM anti-PD-L1 humain couplé à un émetteur de particules a, le bismuth-213, afin d étudier dans un modèle préclinique de xénogreffe de mélanome humain, les effets thérapeutiques de la RIV-a. Nous avons ainsi démontré que le traitement avec l AcM anti-PD-L1 radiomarqué induisait un retard important de la croissance tumorale, associé une augmentation de la survie sans toxicité majeure, chez des souris immunodéficientes greffées avec une lignée de mélanome exprimant PD-L1. Cette étude préclinique souligne la faisabilité et le potentiel thérapeutique de la RIV-a dans le traitement des tumeurs solides tel que le mélanome. Sur la base de ces résultats et afin de potentialiser les effets anti-tumoraux, l association de la RIV-a avec une immunothérapie basée sur le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques modifiés a été initiée. En parallèle, l'AcM anti-PD-L1 a aussi été utilisé pour développer une d'imagerie phénotypique basée sur la tomographie à émission de positrons (Immuno-TEP) afin d'analyser l'efficacité du traitement in vivo en fonction de l'expression de PD-L1 sur la tumeur. 
330 |a Melanoma is at the forefront of the development of innovative therapies. Recently the immune checkpoint inhibitors, in particular anti-PD-1 antibodies, have greatly improved patient survival. However, a significant fraction fails to respond to these therapies which justifies the development of new therapeutic strategies. Targeted radiotherapy (TRT) uses radiolabeled vectors such as antibodies (mAb) which target Ag expressed by the cancer cells. TRT delivers ionizing radiation in situ to eradicate the tumor with limited toxicity to the surrounding healthy tissues. We developed a RIV approach using a human anti-PD-L1 mAb radiolabeled with bismuth-213, an a particle emitter, to investigate in a preclinical xenograft model of human melanoma, the therapeutic effects of targeted alpha radiotherapy (TAT). We demonstrated that treatment with the radiolabeled anti-PD-L1 mAb induced a significant delay in tumor growth leading to improved survival without major toxicity, in immunodeficient mice grafted with a human melanoma cell line expressing PD-L1. This preclinical study highlights the feasibility and therapeutic potency of TAT in the treatment of solid tumors such as melanoma. Based on these results and to improve anti-tumor efficacy, combination of TAT with an immunotherapy based on adoptive transfer of tumor specific modified T-cells has been initiated. In parallel, the anti-PD-L1 mAb has been also used to develop a phenotypic imaging modality using positron emission tomography (Immuno-PET) to analyze in vivo treatment efficacy according to PD-L1 expression on the tumor. 
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