Structural insights of Interleukin-15 through Molecular Dynamics simulations : Towards the rational design of specific inhibitors

Structural insights of Interleukin-15 through Molecular Dynamics simulations : Towards the rational design of specific inhibitors

L Interleukine-15 (IL-15) est une cytokine impliquée dans un grand nombre de fonctions cellulaires. Elle participe ainsi notamment au développement et à l activation de la réponse immunitaire. L IL-15 est donc apparue comme une cible potentielle pour différentes applications thérapeutiques. La struc...

Description complète

Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Sousa Rui (Auteur), Le Questel Jean-Yves (Directeur de thèse), Laurent Adèle (Directeur de thèse), Quéméner Agnès (Directeur de thèse), Sacquin-Mora Sophie (Président du jury de soutenance, Rapporteur de la thèse), Golebiowski Jérôme (Rapporteur de la thèse, Membre du jury), Fernandes Pedro Alexandrino (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences Le Mans (Ecole doctorale associée à la thèse), Université Bretagne Loire 2016-2019 (Autre partenaire associé à la thèse), Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation Nantes (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Structural insights of Interleukin-15 through Molecular Dynamics simulations : Towards the rational design of specific inhibitors / Rui Sousa; sous la direction de Jean-Yves Le Questel et de Adèle Laurent et de Agnès Quéméner
Publié : 2019
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note sur l'URL : Accès au texte intégral
Note de thèse : Thèse de doctorat : Chimie théorique : Nantes : 2019
Conditions d'accès : Thèse confidentielle jusqu'au 17 janvier 2021.
Sujets :
Interleukine 15
Interactions protéine-protéine
Dynamique moléculaire
Simulation de docking moléculaire
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Thèses et écrits académiques
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200 1 |a Structural insights of Interleukin-15 through Molecular Dynamics simulations  |e Towards the rational design of specific inhibitors  |f Rui Sousa  |g sous la direction de Jean-Yves Le Questel et de Adèle Laurent et de Agnès Quéméner 
214 1 |d 2019 
230 |a Données textuelles 
304 |a Titre provenant de l'écran-titre 
314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules et Matériaux (Le Mans) 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Université Bretagne Loire (COMUE), Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes) (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Sophie Sacquin-Mora (Président du jury) ; Jérôme Golebiowski, Pedro Alexandrino Fernandes (Membre(s) du jury) ; Sophie Sacquin-Mora, Jérôme Golebiowski (Rapporteur(s)) 
328 0 |b Thèse de doctorat  |c Chimie théorique  |e Nantes  |d 2019 
330 |a L Interleukine-15 (IL-15) est une cytokine impliquée dans un grand nombre de fonctions cellulaires. Elle participe ainsi notamment au développement et à l activation de la réponse immunitaire. L IL-15 est donc apparue comme une cible potentielle pour différentes applications thérapeutiques. La structure de cette cytokine est basée sur un complexe quaternaire entre IL-15 et ces récepteurs a (IL-15Ra), b (IL- 2Rb et y (yc). La modulation fonctionnelle d IL-15 est liée à son interaction avec ces récepteurs, notamment avec IL-2Rb L interleukine-2 (IL-2) partageant deux de ses trois récepteurs ( IL-2Rb et yc) avec l IL-15, la recherche d inhibiteurs spécifiques de l IL-15 doit intégrer ces caractéristiques. Dans le cadre de ce travail, par des approches de Modélisation Moléculaire, en particulier de Dynamique Moléculaire (MD), nous avons: (i) déterminé l influence de la forme complexée de l IL-15 (dimère, trimère ou tétramère) sur les propriétés des interfaces (ii) mis en évidence les acides aminés clés des différentes interfaces (iii) étudié l impact de mutations de certains de ces acides aminés (iv) utilisé ces informations pour mettre au point un pharmacophore ayant permis, dans un second temps, la découverte de nouveaux composés de faible poids moléculaire capables de cibler spécifiquement une des interfaces (IL-15/ IL-2Rb). L ensemble des données issues de ce travail a été confronté à des résultats biologiques obtenus dans le cadre du projet. 
330 |a Interleukin 15 (IL-15) is a cytokine involved in a plethora of different cellular functions. It participates, for instance, in the development and activation of immune responses. IL-15 has, therefore, clearly appeared as a potential target for several therapeutic applications. The structure of this cytokine is based on a quaternary complex between IL-15 and its a (IL-15Ra), b ( IL-2Rb) and y (yc) receptors. The key to the functional modulation of IL-15 lies on its interaction with its receptors and, more particularly, with IL-2Rb. Interleukin-2 sharing two out of the three receptors 2Rb and yc), the search for specific IL-15 inhibitors has to take into account these features. In this work, through various Molecular Modeling approaches, specifically Molecular Dynamics (MD) simulations, we have (i) determined the influence of the complexed form of IL-15 (dimer, trimer or tetramer) on the interface properties (ii) highlighted the key amino acid ( hot spots ) of the various interfaces (iii) studied the impact of mutations of selected residues (iv) used this information to design a pharmacophore which has allowed, in a subsequent step, the discovery of new low-molecular weight compounds able to specifically target one of the IL-15 interfaces (IL- 15/ IL-2Rb). The theoretical data have been compared to the results of biological experiments carried out in the framework of the project. 
337 |a Configuration requise : un logiciel capable de lire un fichier au format : PDF 
371 0 |a Thèse confidentielle jusqu'au 17 janvier 2021 
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