Conception et évaluation d'inhibiteurs multivalents de sialidases bactériennes

Conception et évaluation d'inhibiteurs multivalents de sialidases bactériennes

Les sialidases (SA) sont produites par de nombreux virus, bactéries et parasites. Le domaine catalytique (CAT) des SA bactériennes est souvent couplé à un domaine lectinique (CBM). Dans cette thèse, nous avons conçu des thiosialosides multivalents capables d interagir simultanément dans les sites CA...

Description complète

Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Assailly Coralie (Auteur), Gouin Sébastien (Directeur de thèse), Winum Jean-Yves (Président du jury de soutenance), Py Sandrine (Rapporteur de la thèse, Membre du jury), Behr Jean-Bernard (Rapporteur de la thèse, Membre du jury), Norsikian Stéphanie (Membre du jury)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences Le Mans (Ecole doctorale associée à la thèse), Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation Nantes (Laboratoire associé à la thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Conception et évaluation d'inhibiteurs multivalents de sialidases bactériennes / Coralie Assailly; sous la direction de Sébastien Gouin
Publié : 2020
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note sur l'URL : Accès au texte intégral
Note de thèse : Thèse de doctorat : Chimie organique : Nantes : 2020
Sujets :
Acides sialiques
Biochimie des glucides > Dissertation universitaire
Glycochimie
Inhibition enzymatique
Thèses et écrits académiques
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230 |a Données textuelles 
304 |a Titre provenant de l'écran-titre 
314 |a Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules et Matériaux (Le Mans) 
314 |a Partenaire(s) de recherche : Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes) (Laboratoire) 
314 |a Autre(s) contribution(s) : Jean-Yves Winum (Président du jury) ; Sandrine Py, Jean-Bernard Behr, Stéphanie Norsikian (Membre(s) du jury) ; Sandrine Py, Jean-Bernard Behr (Rapporteur(s)) 
328 0 |b Thèse de doctorat  |c Chimie organique  |e Nantes  |d 2020 
330 |a Les sialidases (SA) sont produites par de nombreux virus, bactéries et parasites. Le domaine catalytique (CAT) des SA bactériennes est souvent couplé à un domaine lectinique (CBM). Dans cette thèse, nous avons conçu des thiosialosides multivalents capables d interagir simultanément dans les sites CAT et CBM des SA. L activité inhibitrice des sialo-clusters formés a été testée sur les SA pathogènes de S. pneumoniae (NanA), V. cholerae (VcSA) et T. cruzi (TcTS). De forts effets synergiques ont été observés entre NanA et un poly-thiosialoside, où chaque motif sucre greffé possède une efficacité inhibitrice 3000 fois supérieure au composé monovalent de référence. Une étude approfondie de l affinité de ce composé pour NanA, NanA CAT et NanA CBM, par résonnance plasmonique de surface et sur des biopuces a permis de proposer une explication à ce fort effet de synergie. Puis, nous avons développé des composés multivalents à base d un inhibiteur plus puissant des sites CAT des SA, l acide 2- désoxy-2,3-didéhydro-N-acétylneuraminique (DANA). Certains poly-DANA ont montré des concentrations inhibitrices subnanomolaires sur l activité enzymatique de NanA, NanA CAT et de la SA de la bactérie commensale B. thetaiotaomicron (BtSA). Des études de modélisation moléculaire et l obtention d une structure cristallographique indiquent que cette forte interaction synergique s effectue principalement sur la partie CAT et non sur le CBM des SA. L ensemble de ces résultats suggère l intérêt d utiliser le concept de multivalence pour bloquer fortement la liaison des SA pathogènes aux sialosides de l hôte, et inhiber leur activité catalytique. 
330 |a Sialidases (SA) are expressed by numerous viruses, bacteria and parasites. The catalytic domain (CAT) of bacterial SA is often flanked with a lectinic domain (CBM) that allows the enzyme to anchor to a sialoside surface for increasing its catalytic efficiency. In this work, we designed multivalent thiosialosides targeting both the CAT and CBM domains of SA. The inhibitory activity of the designed sialo-clusters was evaluated on pathogenic SA from S. pneumoniae (NanA), V. cholerae (VcSA) and T. cruzi (TcTS). Strong synergistic effects were observed between NanA and a synthetic polythiosialoside, where each grafted sugar unit has an inhibitory potency up to 3000 times higher than a reference monovalent thiosialoside. An in-depth study of the binding affinity of the multivalent thiosialosides for NanA and the truncated NanA CAT and NanA CBM domains was performed by surface plasmon resonance and by a biochip assay. Insight were provided in the binding mode operating. Then, we developed multivalent compounds based on a more potent inhibitor of the CAT domain, the 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid (DANA). Some poly-DANA showed inhibitory levels of the enzymatic activity in the subnanomolar range when assessed against NanA, NanA CAT or the SA from the commensal bacterium B. thetaiotaomicron (BtSA). Binding assays, molecular modeling studies, and crystallographic experiments suggest that this synergistic interactions probably occurs exclusively in the CAT and not the CBM domain. Altogether, these results suggest the interest of using the concept of multivalency to strongly inhibit the binding potency, and the catalytic activity of pathogenic SA. 
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