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Balance entre rejet et tolérance : la bipolarité immunitaire du muscle squelettique face à l'AAV recombinant décryptage de la réponse immune de l'hôte dirigée contre le produit du transgène après injection de vecteurs AAV recombinants par voie intramusculaire
Les vecteurs recombinants dérivés des virus adéno-associés (AAVr) sont des vecteurs de choix pour la thérapie génique in vivo. Cependant, le transfert de gène peut être associé à un rejet immunitaire du produit du transgène, en particulier dans le muscle squelettique. Le projet de cette thèse a eu p...
| Auteurs principaux : | , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Balance entre rejet et tolérance : la bipolarité immunitaire du muscle squelettique face à l'AAV recombinant : décryptage de la réponse immune de l'hôte dirigée contre le produit du transgène après injection de vecteurs AAV recombinants par voie intramusculaire / Malo Journou; sous la direction de Oumeya Adjali |
| Publié : |
2021 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Immunologie : Nantes : 2021 |
| Conditions d'accès : | Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 25 mars 2022. |
| Sujets : |
| Résumé : | Les vecteurs recombinants dérivés des virus adéno-associés (AAVr) sont des vecteurs de choix pour la thérapie génique in vivo. Cependant, le transfert de gène peut être associé à un rejet immunitaire du produit du transgène, en particulier dans le muscle squelettique. Le projet de cette thèse a eu pour objectif de caractériser cette immunogénicité après administration d AAVr exprimant des gènes immunogènes dans le muscle en utilisant des modèles de petits et grands animaux. Nous avons confirmé que l immunogénicité de l AAVr dans le muscle dépendait de sa voie d administration avec la voie intraveineuse locorégionale bien moins immunogène que la voie intramusculaire (IM). Dans le cas d une injection IM, l immunogénicité de l AAVr est bipolaire puisqu elle peut s accompagner d un rejet du produit du transgène ou d une tolérance immunitaire avec une persistance du transfert de gène. De manière intéressante, nous montrons que la perte de l expression du transgène après injection IM n est pas toujours irréversible avec une persistance de génomes viraux fonctionnels dans les muscles injectés à long terme malgré la détection d infiltrats cellulaires. Enfin, la caractérisation des infiltrats musculaires aux niveaux cellulaire et transcriptomique montre, dans le cas d une immunomodulation, une signature immunologique qui pourrait contribuer au maintien des génomes viraux dans le muscle transduit. En conclusion, ce travail confirme la bipolarité immunologique du muscle après transfert de gène à l aide d AAVr. Il montre également que l analyse de la réponse immunitaire périphérique contre le produit transgénique n est pas suffisamment prédictive du devenir des génomes viraux et qu une analyse de la signature immunitaire in situ pourrait être bien plus informative. Au final, ces travaux devraient contribuer à mieux comprendre et prédire les réponses immunitaires dans les études cliniques après transfert de gène à l aide d AAVr dans le muscle squelettique. Recombinant adeno-associated virus (rAAV) vectors provide a clinically relevant platform for efficient and sustained in vivo gene therapy. Nevertheless, rAAV-mediated gene transfer can lead to an immune rejection of the transgene product, particularly when the vector is delivered to the skeletal muscle. This thesis project aimed at studying host responses against immunogenic transgene products in this context using rodent and large animal models. We have confirmed that the immunogenicity of rAAV-based gene transfer depends on the route of vector delivery to the muscle with the intravenous locoregional route much less immunogenic than the intramuscular (IM) mode of delivery. After IM rAAV administration, we have shown that the muscle is immunologically bipolar with either transgene product rejection or the induction of an immune tolerance with persisting transgene expression. Interestingly, we demonstrate that immune-mediated transgene expression loss is not irreversible with persisting functional viral genomes at the site of IM injection despite the detection of muscle cellular infiltrates. Finally, the characterization of muscle infiltrates at cellular and transcriptomic levels in the case of immunomodulation reveals an immunological signature that could contribute to the maintenance of viral genomes in the transduced muscle. In conclusion, this work confirms the immunological bipolarity of the skeletal muscle following rAAVbased gene transfer. We also demonstrate that the analysis of peripheral host immune responses against the transgene product is not enough predictive with and an analysis of in situ immune cells much more informative. Altogether, our results will contribute to a better characterization and prediction of the outcome of rAAV-based gene transfer in muscle clinical trials. |
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| Variantes de titre : | Balance between rejection and tolerance : immune bipolarity of the skeletal muscle towards recombinant AAV |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Thérapie Génique Translationnelle des Maladies Génétiques (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Sophie Brouard (Président du jury) ; Laurent Servais (Membre(s) du jury) ; Luis Garcia, Valérie Zimmermann (Rapporteur(s)) |
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