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Optimisation des approches de transfert adoptif de lymphocytes T dans le mélanome : édition des gènes codant pour les immune checkpoints et combinaison thérapeutique
Le traitement par transfert adoptif de lymphocytes T (LT) spécifiques de tumeurs (ACT), utilisé dans le cas de tumeurs immunogènes, est en constante évolution afin de combiner spécificité accrue des cellules injectées et propriétés fonctionnelles optimisées. Le premier objectif de ce projet a été de...
| Auteurs principaux : | , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Optimisation des approches de transfert adoptif de lymphocytes T dans le mélanome : édition des gènes codant pour les immune checkpoints et combinaison thérapeutique / Lucine Marotte; sous la direction de Nathalie Labarrière |
| Publié : |
2021 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Immunologie, Cancérologie : Nantes : 2021 |
| Sujets : |
| Résumé : | Le traitement par transfert adoptif de lymphocytes T (LT) spécifiques de tumeurs (ACT), utilisé dans le cas de tumeurs immunogènes, est en constante évolution afin de combiner spécificité accrue des cellules injectées et propriétés fonctionnelles optimisées. Le premier objectif de ce projet a été de montrer la faisabilité de l édition du gène PDCD1 codant pour le récepteur inhibiteur PD-1 dans les LT CD8+ spécifiques de mélanome en utilisant le système CRISPR/cas9. Des clones T CD8+ PD-1KO ont été obtenus et caractérisés sur les plans phénotypique, fonctionnel et moléculaire. Nous avons également documenté leur meilleure réactivité anti-tumorale in vitro et in vivo dans un modèle murin, par rapport à des LT PD-1+. Pour autant, le contrôle de la croissance tumorale n était pas total, possiblement lié à la surexpression de TIGIT par les clones T PD-1KO et/ou à une limitation de l infiltration des lymphocytes T injectés au sein des tumeurs. Nous avons alors déterminé l'effet d'une combinaison thérapeutique entre de la radiothérapie interne vectorisée (RIV- ), permettant l'induction d un environnement pro-inflammatoire, et l'ACT de clones PD-1KO, nous permettant de fournir la première preuve de concept d une meilleure efficacité thérapeutique d une association entre RIV- , et ACT de lymphocytes T spécifiques de tumeur déficients pour l expression de PD- 1. Enfin, nous avons déterminé la faisabilité de l édition de TIGIT dans des clones WT et PD- 1KO et la caractérisation de ces clones est en cours. L ensemble des données obtenues pourraient conduire à de nouvelles options thérapeutiques pour les patients porteurs de mélanome. The adoptive transfer (ACT) of tumor antigen-specific T lymphocytes (LT) is constantly evolving in order to combine increased specificity of injected T cells with optimized functional properties. The first objective of this project was to demonstrate the feasibility of editing PDCD1 gene coding the inhibitory receptor PD-1 in melanoma-specific CD8+ T-cells using the CRISPR/cas9 system. PD-1KO T-cell clones were produced and characterized at the phenotypic, functional and molecular levels. We also documented their better anti-tumor efficacy in vitro and in vivo in a mouse model, compared to PD-1+ LT. However, the control of tumor growth was not complete, possibly related to the overexpression of TIGIT by PD-1KO T cell clones and/or to a limitation of injected T cells infiltration into tumors. We then determined the effect of a therapeutic combination of targeted alpha radiotherapy (TAT), inducing of a proinflammatory microenvironment, and ACT of PD-1KO clones, allowing us to provide the first proof-of-concept of the better therapeutic efficacy of a combination therapy using TAT and ACT of PD-1 deficient tumor-specific Tlymhopcytes. Finally, we have determined the feasibility of TIGIT editing in WT and PD-1KO Tcell clones and the characterization of these clones is in progress. All the data obtained could lead to new therapeutic options for melanoma patients. |
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| Variantes de titre : | Optimization of adoptive T-cell transfer approaches in melanoma : editing of immune checkpoint genes and combination therapies |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Rennes) Partenaire(s) de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Xavier Saulquin (Président du jury) ; Julie Caramel (Membre(s) du jury) ; Bernard Malissen, Emmanuel Donnadieu (Rapporteur(s)) |
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