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Modification chimique d'AAV pour la thérapie génique
Du fait de leurs propriétés, les virus adéno-associés ou AAV, sont devenus des vecteurs de choix pour le transfert de gênes thérapeutiques. Leur efficacité a été largement démontrée et ils sont aujourd hui utilisés dans plus de cent essais cliniques. Ils sont également à l origine des premiers médic...
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| Auteurs principaux : | , , , , , , |
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| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Modification chimique d'AAV pour la thérapie génique / Aurelien Leray; sous la direction de David Deniaud et de Mathieu Mével |
| Publié : |
2021 |
| Accès en ligne : |
Accès Nantes Université
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| Note sur l'URL : | Accès au texte intégral |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Chimie moléculaire et macromoléculaire : Nantes : 2021 |
| Conditions d'accès : | Thèse confidentielle jusqu'au 15 juin 2022. |
| Sujets : |
| Résumé : | Du fait de leurs propriétés, les virus adéno-associés ou AAV, sont devenus des vecteurs de choix pour le transfert de gênes thérapeutiques. Leur efficacité a été largement démontrée et ils sont aujourd hui utilisés dans plus de cent essais cliniques. Ils sont également à l origine des premiers médicaments de thérapie génique commercialisé : le Glybera, le Luxturna ou encore le Zolgensma. Malgré cela, l utilisation d AAV reste toujours problématique pour plusieurs raisons. Ces vecteurs possèdent un tropisme large et peuvent induire une réponse immunitaire. De plus, une dose importante est nécessaire pour soigner un patient et le cout d un traitement devient alors élevé. Toutes ces limitations réduisent l index thérapeutique du vecteur. Pour pallier ces problèmes, des techniques d ingénierie génétique ont été développées pour générer de nouveaux AAV. Une alternative est d utiliser la chimie pour apporter de nouvelles propriétés à ces vecteurs. Le virus étant constitué de protéines, la modification chimique du vecteur est possible en réalisant une réaction de bioconjugaison. Notre équipe a déjà mené une telle modification sur les lysines exposées à la surface d AAV et a montré que cette fonctionnalisation altère le tropisme du vecteur, diminue les réactions immunitaires et améliore ainsi son efficacité. Dans ce manuscrit, nous avons cherché à modifier chimiquement les résidus tyrosines de la capside de l AAV du fait du potentiel impact que cela pourrait avoir sur les propriétés du vecteur. La synthèse, le couplage sur le vecteur de différentes molécules ainsi que les effets biologiques du vecteur chimiquement modifié ont été étudiés. AAV, or adeno associated virus, are now becoming therapeutic products thanks to their properties. The hundreds of ongoing clinical trials demonstrated their efficiency and gene therapy treatments as Glybera, Luxturna and Zolgensma are now commercialised. However, clinical trials revealed the limitation of the use of AAV as a gene therapy vectors. AAV have a broad distribution, possess a low efficacy at low doses due to neutralizing antibodies. To overcome those barriers genetic engineering is widely used. Our team developed an alternative, the chemical modification of lysine residue at the surface of AAV. Results showed a redirection of the vector tropism, a loss of antibodies recognition and an overall increase of efficiency. In this thesis, we seek to chemically modify tyrosine residues at the surface of AAV vectors to enhance its efficacy. Synthesis and coupling on the vector of synthetized compounds and the properties of the chemically modified vectors will be studied. |
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| Variantes de titre : | Chemically modified AAV for gene therapy |
| Notes : | Titre provenant de l'écran-titre Ecole(s) Doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules et Matériaux (Le Mans) Partenaire(s) de recherche : Chimie Et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse, Modélisation (Nantes) (Laboratoire) Autre(s) contribution(s) : Pascal Marchand (Président du jury) ; Nathalie Cartier (Membre(s) du jury) ; Els Verhoeyen, Frédéric Taran (Rapporteur(s)) |
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